ОТЧЕТ СОТРУДНИКА ВНИИ АНТИБИОТИКОВ Г.М. ВАСИЛЬЕВА О КОМАНДИРОВКЕ В КНР
7 марта 1953 г.
Введение. Общие замечания по медицинской промышленности. Ввиду того, что вопросы работы по спецкомандировке в Китайскую Народную Республику охватывали организацию промышленности, необходимо отметить общее состояние медицинской промышленности в Китае. Вопросам здравоохранения, в частности медицинской промышленности, в Китайской Народной Республике уделяется огромное внимание. В соответствии с текущим положением в стране, а именно продолжением сопротивления американской агрессии и оказания помощи Корее, производство медикаментов и медицинского инструмента составляло главную заботу государственных учреждений в отношении, как увеличения производства, так и нового строительства. Производство медикаментов на государственных заводах, на заводах местного подчинения и на частных предприятиях при существующем уровне оборудования не полностью обеспечивало страну собственными медикаментами, значительное количество валютных средств расходовалось на импорт, в особенности для покупки новых и других эффективных лечебных препаратов, производство которых внутри страны не было развернуто. Поэтому строительство химикофармацевтических новых заводов и расширение существующих производств составило главную задачу центрального народного правительства в области строительства легкой промышленности. В 1953 г. Китайская Народная Республика приступила к большому промышленному строительству по пятилетнему плану, ассигнования на капитальное строительство в медицинской промышленности имели наиболее значительную долю в планах капитального строительства центрального Министерства легкой промышленности. По пятилетке 1952-1957 гг. сумма ассигнований составила 1380 х 109 народных юаней для обеспечения плана капитального строительства по всем объектам медицинской промышленности. В области производства синтетических медикаментов предполагали в 1957 г. выработать 800 тонн сульфаниламидных соединений, аспирина 500 тонн, фенацетина более 100 тонн, хлормицетина 15 тонн, намечали иметь большое производство парааминосалициловой кислоты.
Это строительство должно выполняться собственными силами при возможном обеспечении сырьем внутри страны. Для удовлетворения потребности в глюкозе и крахмале, а также для нужд текстильного производства намечалось строительство завода по переработке кукурузы, что позволит использовать ценный отход кукурузный экстракт, ныне отсутствующий в стране, для обеспечения заводов пенициллина и стрептомицина. По биологическому производству антибиотиков планировали
строительство пенициллиновых заводов с производительностью в 1956-1957 гг. 12 тысяч миллиардов единиц пенициллина и 4000 кг стрептомицина. Ближайшие задачи текущего строительства в области антибиотиков определяются строительством пенициллинового завода в Шанхае по первой очереди строительства с выработкой 4 тысяч миллиардов единиц кристаллического пенициллина.
В настоящий момент главное внимание китайской администрации обращено на организацию строительства путем создания профилированных проектных, строительных и монтажных групп на СевероВостоке в Мукдене, на Востоке в Шанхае и центральных проектных организаций на Севере в Пекине при Министерстве легкой промышленности. Следует отметить, что для выполнения проектных работ в Китае имеются значительные кадры специалистов, привлеченных в последний год к проектированию и строительству предприятий медицинской промышленности. В Шанхае китайская администрация по нашему предложению в июле 1952 г. создала специальную проектную группу более 30 человек специалистов, выполняющих проектирование Шанхайского пенициллинового завода.
При центральном Министерстве легкой промышленности в конце 1952 г. работали в различных группах при отделе капитального строительства более 73 человек. инженеров по бумажной и сахарной промышленности и значительное число чертежников и практикантов. Несмотря на крупные организационные недостатки в работах по проектированию и строительству, имеющийся опыт китайских специалистов при правильном руководстве со стороны ведущих специалистов и административных работников центрального министерства может обеспечить выполнение собственными силами проектирование текущего строительства пенициллинового завода. Однако для проектирования дальнейшего строительства пенициллиновых заводов, в особенности для проектирования строительства завода стрептомицина в данное время в Китае отсутствует необходимый опыт и кадры, знающие это производство с необходимой степенью полноты как и по технологии, так и по оборудованию и организации производства. Поскольку технологический опыт в производстве пенициллина в Китае был ограничен кротким сроком двухгодичной работы в небольшом масштабе экспериментального производства, правильнее рассматривать существующее положение как начальную стадию в организации национального производства пенициллина. По мере выполнения этой задачи текущего строительства в соответствии с пятилетним планом намечено широкое строительство крупного заводов по выработке пенициллина и стрептомицина. Необходимость крупного строительства для производства пенициллина и стрептомицина была признана в решениях Центрального Народного правительства, к выполнению этой задачи привлекаются национальные кадры специалистов, расширяется экспериментальное производство в Шанхае и исследовательская работа. Строительство Шанхайского пенициллинового завода является одним из первых крупных объектов строительства первой пятилетки, со стороны центрального правительства, Центрального комитета Компартии Китая и Восточного Китайского бюро ЦК развитию национального производства пенициллина и стрептомицина уделяется большое внимание.
Определения потребности в производстве антибиотиков (пенициллина и стрептомицина). По данным центрального Министерства здравоохранения КНР в 1952 г. можно было иметь неполные сведения о числе населения в стране, получающего бесплатную медицинскую помощь и стационарное лечение. По этим неполным данным стационарную помощь имели 500 тысяч населения. В 1952 г. предполагали иметь
2,5 койки на тысячу населения, в пятилетнем плане эта цифра должна была возрасти в 2 раза.
Намечаемое пятилетним планом расширение лечебной помощи населению позволяет иметь суждение о перспективах развития производства антибиотиков в стране. Рассмотрение существующего положения позволяет установить следующее. Заболеваемость населения туберкулезом до последнего времени являлась весьма высокой, особенно среди городского населения, в Шанхае она достигала 5% . Если принять количество городского населения в стране 40 миллионов, то количество больных туберкулезом может достигать примерно до двух миллионов человек. Отсюда потребность в стрептомицине, если его рассматривать в качестве главного медикамента при лечении туберкулеза, практически является неограниченной для ближайшего десятилетия, поскольку удовлетворить эту потребность страны в стрептомицине может крупное хорошо организованное производство в количестве 20 тонн готовой выработки стрептомицина. В действительности, если принять, что в 1952 г. количество туберкулезных больных, получавших в разных формах стационарную лечебную помощь, достигало 100 тысяч больных, возможно определить минимальную потребность стрептомицина в 4 тонны. Таким образом, для первого пятилетнего плана развития производства этого медикамента необходимо проектировать минимальную выработку 4 тонны стрептомицина в год, желательно эту цифру выработки довести до 6 тонн стрептомицина в год.
Для определения потребности в пенициллине необходимо принять во внимание общее число населения, получающего бесплатную медицинскую помощь, поскольку пенициллин стал признанным широким терапевтическим средством. По существующему законоположению в 1952 г. бесплатная медицинская помощь была распространена на следующие группы населения: народной армии, рабочих, учителей, ответственных кадров служащих, что примерно составило не менее 10 миллионов человек. Отсюда, принимая во внимание существующие размеры лечебной помощи населению, минимальная потребность в пенициллине могла составить 46 тысяч миллиардов единиц кристаллического пенициллина.
В плане роста лечебной помощи населению в ближайшем пятилетии названная цифра минимальной выработки 6 тысяч миллиардов единиц пенициллина должна быть увеличена в два раза, поскольку число рабочих и служащих, занятых на производстве, в 1952 г. составило 15 миллионов человек. В ближайшие годы размеры медицинской помощи населению будут возрастать с увеличением числа населения, занятного на производстве и на строительстве больших гидротехнических сооружений, поэтому ежегодное производство пенициллина должно составлять минимально 12 тысяч миллиардов пенициллина.
Определяя текущее потребление пенициллина и стрептомицина в Китае на основании данных по импорту за 1951 г., минимальное потребление имелось немного более и 4000 кг стрептомицина. Расходы по импорту этих двух медикаментов 1951 г. достигали 300 миллиардов народных юаней, или в переводе на советскую денежную единицу составляли ежегодно 45 миллионов рублей; сумма, равная по капиталовложению стоимости современного пенициллинового завода. Приведенные соображения позволяют наметить для текущего строительства годовое производство по первой очереди строительства 4000 миллиардов единиц пенициллина и 4000 кг стрептомицина, поэтому эти цифры были положены в основу планирования капитального строительства на ближайшие два года. В плане капитального строительства по пятилетнему плану эти цифры были увеличены по пенициллину в четыре раза. Определение ассигнований на строительство по пятилетнему плану будет установлено после рассмотрения и утверждения конкретного плана и списочного состава объектов строительства. Проектом пятилетнего плана предполагалось выработку пенициллина довести до 16 тысяч миллиардов единиц; независимо от этого общего плана для разрешения основной задачи правительством утверждено строительство пенициллинового завода в Шанхае по первой очереди строительства с выработкой пенициллина, позволяющего в 1954 году прекратить его импорт.
При населении современного Китая, достигающем 475 миллионов человек, среди которого число сельского населения составляет 428 миллионов человек, будущее развитие производства медикаментов, в том числе пенициллина, стрептомицина и других эффективных лечебных препаратов, является практически неограниченным. В текущий момент конкретная, фактическая потребность определится на основании существующих возможностей промышленного строительства и развития лечебной помощи населению в стране, намеченной в первом государственном пятилетнем плане.
Существующее положение в области производства пенициллина. Действующий пенициллиновый завод в Шанхае является небольшим экспериментальным производством, оборудование для которого было поставлено в 1948 году американцами. Из этого оборудования следует отметить следующее: 4 комплекта воздушных компрессоров типа «Ингерсол» производительностью по 15 м3/мин, 2 комплекта компрессоров Вертингтона, горизонтальные 2х цилиндровые по 2530 м3/мин. Из компрессоров использовалась лишь часть, в работе находились два ингерсола, избыток оборудования будет использован для расширения экспериментального производства, а часть должна быть передана на новое строительство. Холодильные машины «Йорк» из 4х штук использовались две с производительностью в сутки 15 тонн льда американских единиц холода. Ввиду небольших размеров (действующее производство) небольших вертикальных котлов, в ближайшем времени последние будут заменены на горизонтальные котлы с производительностью 1 тонна пара в час, изготавливаемые на Шанхайском заводе парокотельного оборудования. Отделение ферментации было оборудовано до декабря 1952 года 4 танками емкостью до 200 американских галлонов и другим соответствующим оборудованием. Два из названных танка были изготовлены на пенициллиновом заводе собственными силами, один из них, из обыкновенной стали, был снабжен обкладкой из тонкой листовой нержавеющей стали. Другой аппарат имел мешалку, работающую с переменной скоростью, кроме обычной мешалки турбиной открытого типа для улучшения аэрации ферментер был сконструирован с приспособлением для аэрации Вальдгофа, всасывающая труба которого была из нержавеющей стали и укреплена при помощи опорных стоек. Детализированная схема и рабочие чертежи этого танка особого интереса не представляли, оборудование не являлось стандартным и было собрано из имеющегося на заводе. В целом аппарат был на испытании в качестве опытного для изучения схемы перемешивания и аэрации, в отношении конкретных деталей чертежа аппаратуры из имеющегося образца нельзя было снять типовых показателей. В конце 1952 г. силами инженеров и рабочих Шанхайского пенициллинового завода за 3 месяца, помимо обычной работы, была выполнена работа по изготовлению и монтажу 2 ферментеров емкостью по 1500 галлонов или по 5 тонн, оба аппарата были изготовлены из обычной стали различных импортных марок, закупленной на рынке. Аппарат был изготовлен по оригинальным рабочим чертежам, рабочие чертежи были детализированы, за исключением привода мешалки и редукторов, так как последние были установлены из имевшегося оборудования. Оба аппарата были снабжены турбинными мешалками открытого типа мешалки и деталей конструкции привода, работающего с переменной скоростью от 240 до 360 об/мин, не имели законченного решения, поэтому стандартные условия, необходимые для конструирования этой части аппаратуры для ферментеров большей емкости, не были выявлены.
Для обеспечения режима стерилизации и охлаждения конструкции змеевиков ферментеров составлена была из 34 отдельных самостоятельных элементов, являющихся теплообменниками. Это позволило лучше регулировать режим и сократить расход пара и воды. Контрольноизмерительная аппаратура была централизована, оборудование американское, имелась возможность управления процессом ферментации по величинам параметров, расхода и давления воды, давления и расхода пара, давления, напора и расхода воздуха, имелась автоматическая регистрация температуры, автоматическое пеногашение отсутствовало, управление и регулировка управления процессом ферментации выполнялись вручную дежурным аппаратчиком. Для ремонта и проверки контрольноизмерительной аппаратуры имелась небольшая лаборатория и специалистинженер. Далее следует отметить, что водоснабжение завода обеспечивалось двумя колодцами, подававшими в минуту 700 галлонов воды; электроснабжение от городской сети и устройство канализации обеспечивали действующее производство и позволяли иметь его расширение.
Существующая схема фильтрации и стерилизации воздуха была сложной, вопервых, воздух после механической очистки от масла подвергается значительному охлаждению для удаления избыточной влажности, затем для стерилизации направляется на общий фильтр из обычной хлопковой ваты и далее поступает в ферментер через индивидуальные ватные фильтры. Вовторых, фильтрация через вату осуществлялась через общий слой в одном направлении, что вызывало большие потери в напоре сжатого воздуха, вследствие чего степень сжатия воздуха повышалась автоматически на компрессорах при повышенной затрате электроэнергии на их работу.
Фильтрация культуральной жидкости выполнялась по обычной схеме с применением вакуумбарабанного фильтра, имелся один аппарат с производительностью 2 тонны/час; фильтрованная культуральная жидкость хранилась в стальных эмалированных танках емкостью по 2000 литров (оборудование американское). Обслуживание фильтра обеспечивалось двумя насосами для перекачки с производительностью 7 м3/мин и вакуумнасосом.
Отделение экстракции было оборудовано 2 тарелочными сепараторами Лаваля, одним тарелочным сепаратором Шарплеса и шестью трубчатыми центрифугами Шарплеса. Это оборудование использовалось частично ввиду небольших объемов ферментеров, поэтому ферментационный цех предполагалось расширять до масштабов, позволяющих полностью использовать имеющееся оборудование в цехе экстракции. Выделение пенициллина и кристаллизация пенициллина выполнялась в стекле вручную в лаборатории цеха. Оборудование для сушки из двух шкафов Дивайна для лиофильной сушки было снято с завода и передано в Пекин для обеспечения производственной работы. Пекинского бактериологического института, выпускающего сухие вакцины. В Шанхае на пенициллиновом заводе производили только кристаллический пенициллин, сушка которого выполнялась обычным путем в сушильном шкафу.
Существующее производство пенициллина в Шанхае было выполнено по строительству за 8 месяцев, монтажные работы велись 13 месяцев, т.е. весь подготовительный этап организации производства совпал с периодом первых двух лет новой жизни в стране после освобождения Шанхая от гоминдановского реакционного режима. Шанхайский пенициллиновый завод, называющийся в данное время экспериментальным фармацевтическим заводом № 3, размещен в бывшем здании автомобильной ремонтносборочной мастерской на улице Янань силу № 1036 в Западной части города, являющейся частью бывшего европейского квартала. Существующее помещение является одноэтажным производственным корпусом, окруженным жилищной территорией, свободная земельная площадь очень небольшая, завод не имеет значительной возможности для расширения или нового строительства. Производственная площадь составляет 2500 м2, возможно расширение до 3000 м2. По существующим планам городского строительства в районе расположения завода запрещено промышленное строительство, поскольку район является главным образом жилым, поэтому перспектива нового строительства на существующей земельной площадке отсутствует. Однако это положение не исключает возможность расширения экспериментального производства путем покупки имеющейся земельной площади для расширения экспериментального производства и для организаций исследовательской базы. К этой возможности добавляется большое преимущество, поскольку данное производство расположено вблизи Шанхайского отделения Всекитайской Академии наук и Шанхайского исследовательского центрального института Министерства легкой промышленности, что позволяет удобно использовать будущему опытному заводу научные библиотеки и лаборатории, расположенные вблизи завода. После обсуждения существующего положения китайской администрацией был принят план, рекомендующий расширение опытного производства по изучению в первую очередь производства пенициллина, и во вторую очередь изучения производства стрептомицина.
Этот план был выполнен, была закуплена свободная земельная площадь и новое здание для размещения исследовательских и заводских лабораторий. Одновременно в производственном корпусе завода была временно помещена аппаратурнотехнологическая лаборатория по выбору и просчетов аппаратуры, для определения технологических показателей производства, необходимых для проектирования нового строительства. При этой лаборатории выполнялась группой специалистов завода работа по составлению регламента производства, необходимого для проектирования нового пенициллинового завода. В результате организационной работы коллектива специалистов завода в 1952 г. экспериментальная производственная работа была значительно расширена, к работе на заводе была привлечена группа исследовательских работников из Пекинского бакинститута, была организована небольшая производственная лаборатория по изучению производства стрептомицина. Действующий пенициллиновый завод в Шанхае является опытным, основная задача изучение и накопление опыта производства для последующего более широкого строительства. Производственная деятельность завода лишь в очень незначительной степени удовлетворяла потребности пенициллина в стране, не более 12% его текущего потребления, однако значение этого производства для Китайской Народной Республики являлось исключительно важным, поскольку имелась возможность обучения кадров и подготовки к проектированию крупного производства пенициллина в Шанхае.
Технологическая схема китайского производства пенициллина. Несмотря на имеющийся годовой опыт работы, производство пенициллина в Шанхае не имело полной технической документации, выбор сырья и расходные нормы не были выяснены, отсутствовали технические показатели по работе аппаратуры производственной и вспомогательной. Это обстоятельство затрудняло проектирование, поэтому в 1952 г. с июня до декабря на заводе была выполнена необходимая работа по регламентации технологии производства. В нашем отчете приводятся некоторые материалы по описанию технологии производства пенициллина на Шанхайском экспериментальном заводе для 200-галлон ных ферментеров. Следует отметить, что производство пенициллина в Шанхае являлось молодым. За короткий срок годичной работы нельзя было разработать новые приемы в производстве или внести глубокие усовершенствования в аппаратуру, тем не менее особые условия в стране с положением сырья создавали возможности для разработки новой производственной схемы производства пенициллина с использованием отечественного сырья. Основные принципы Шанхайского производства пенициллина воспроизводили приемы и методику работы, описанную в иностранной, по преимуществу американской и английской, литературе, но совершенно очевидным для китайских специалистов являлось устаревание данных, несоответствие этих литературных материалов с конкретными местными условиями на производстве.
Поэтому работу Шанхайского завода можно рассматривать как проверку этих данных с целью их использовать для работы на отечественном сырье; в результате такой работы создавалась собственная новая схема производства.
Производство пенициллина велось на штаммепродуценте пенициллина американского происхождения, оно не было ограничено определенным штаммом, использовались штаммы Penicillium Chrysogenum Q176, беспигментный штамм № 701, № 133, полученные из Вискон синского университета. Работа по характеристике штаммов не велась, но некоторый выбор и подбор посевного материала выполняли непосредственно на самом производстве. Описание этих штаммов, кроме общей литературы, имеется в отчетах Висконсинского университета, приложенных к настоящему отчету и переданных в библиотеку ВНИИА.
Просматривая заводские материалы, можно было отметить следующее: у этих штаммов, в частности для штамма 701, было отмечено повышенное образование бензилпенициллина при культивировании на обогащенной лактознокукурузной среде при многократной добавке фенил уксусной кислоты, также этим свойством отличался штамм 133, но вскоре благодаря неправильному культивированию и хранению эти положительные свойства штамма были утрачены, завод работал на штамме Q176, считая его более устойчивым для культивирования и хранения. Этими наблюдениями на заводе была подчеркнута изменчивость штаммов в случае, если нет правильного метода хранения посевного материала. Завод в культивировании штамма применял агаризован ные среды, не имел опыта применения выращивания культуры продуцента на растительном субстрате с его последующим высушиванием.
В различных случаях описанные штаммы на обогащенной лактозно кукурузной среде в 200-галлонных аппаратах при многократном внесении фенилуксусной кислоты давали культуральную жидкость с общей активностью от 1400 до 1700 единиц пенициллина в 1 мл. При применении хлопковой среды штамм 133 давал результаты хуже, чем при применении на этой среде штамма Q176 и штамма 701. Для выращивания штаммов употребляли агаризованный агар по Мойеру и другие близкие по составу среды, включающие мелассу, глицерин, кукурузный экстракт. В частности, для штамма 133 применялась следующая среда: мед 6% , пептон 1% , агар 2,54% .
Ввиду отсутствия в Китае собственного кукурузного экстракта и лактозы производство работало на импортном сырье. Для замены кукурузного экстракта применяли в составе ферментационных сред хлопковые жмыхи. Поэтому основные ферментационные среды в 1952 г. на заводе употреблялись следующие: 1. Глюкоза 0,51%, лактоза 23% , кукурузный экстракт (по сухому весу) 24% , CaCO3 0,30,5% , MgSO4 • 7H2O 0,1% , pH 5,5; 2. Глюкоза 0,51% , лактоза 2,3% , хлопковый жмых 35% , NaCO3 0,3-0,35% , CaCO3 0,3-0,5% , MgSO4 • 7H2O 0,1% , pH 3,84,0.
Состав питательной среды для выращивания посевного материала в инокуляторе: 1) глюкозы 4% , кукурузного экстракта 2% , CaCO3 0,3% , pH 5,2; 2) глюкозы 4% , NaCO3 0,3% , хлопкового жмыха 23% , мела 0,3% , pH 3,84,0. Для осуществления на производстве процесса глубинного биосинтеза пенициллина с помощью чистой культуры продуцента применяли 3 стадии в подготовке посевного материала: выращивание на среде для спорообразования, далее получение посевного мицелия на двух стадиях, последовательно в 20-литровом и далее в 75100литровом инокуляторах. Эта схема является сложной, поскольку на заводе выращивают споры, а подготовку мицелия выполняют в две стадии, но в принципе она может применяться с различными приемами. Внесение спор в инокулятор выполняли передавливанием суспензии спор из стеклянной бутылки в стерильных условиях.
Хлопковый жмых для ферментации на производство пенициллина был выбран как доступное сырье, пригодное для оптимального накопления пенициллина, позволяющее осуществлять экстракцию и очистку пенициллина. В течение двух лет в Китае в 1951 г. и 1952 г, в различных лабораториях в Пекине и в Шанхае были получены убедительные доказательства, позволяющие применять муку из хлопкового жмыха в качестве составной части ферментационных сред для биосинтеза пенициллина. Однако эти лабораторные данные потребовали самостоятельного изучения на производстве возможности замены кукурузного экстракта мукой хлопкового жмыха. Эти работы были выполнены в 1952 г. на заводе с положительными выводами и были положены в основу предварительного проектирования нового производства пенициллина в Шанхае.
Как на кукурузной среде, также на хлопковой среде применяли многократное добавление фенилуксусной кислоты при увеличенном до 23% количества лактозы, выхода пенициллина по культуральной жидкости не были никогда ниже 1000 ед. в 1 мл, но при многих ферментациях активность культуральной жидкости достигала 13001400 ед. пенициллина. Однако ввиду меньшей продуктивности хлопковой среды в сравнении с кукурузной средой общий выход пенициллина бывает всегда несколько ниже, чем на кукурузной, поэтому общий выход сухого кристаллического бензилпенициллина также уменьшается до 25% по сравнению с кукурузным экстрактом. Тем не менее ввиду отсутствия в ближайшие годы возможности иметь кукурузный экстракт возможно будет выполнять производство сухого пенициллина при активности торгового препарата 1400 ед. в 1 мг сухого веса. Получение чистого препарата 1550-1600 ед. в 1 мг возможно и в этом случае, но оно будет вызывать значительные потери при двухстадийной кристаллизации.
В отношении качества пенициллина, получаемого на хлопковой среде, содержание бензилпенициллина является равным пенициллину, полученному на кукурузной среде. Одновременно с изучением применения хлопкового жмыха не оставляется изучение возможности использования отходов кукурузного зерна или отходов при выделении глутена, получаемых в небольших кустарных производств крахмала с переработкой кукурузы, имеющихся в отдельных районах в стране. Выше было отмечено, что хлопковые жмыхи являются ценным видом сырья, имеющегося в неограниченных размерах в различных районах в стране; была выполнена исследовательская работы, показавшая возможность применения муки хлопкового жмыха предварительно гидролизованной слабой кислотой или гидролизованной ферментами плесневого грибка Aspergillus oryzae. В последнем случае увеличивается количество растворимого азота в субстрате, подвергавшегося ферментации Aspergillus oryzae, но в целом эффективность такой обработки не оправдывается небольшим увеличением выхода пенициллина. Гидролиз кислотой также не дает экономических преимуществ в предварительной обработке хлопкового жмыха. Поэтому пришли к выводу, что размалывание жмыха вполне обеспечивает наиболее выгодные условия применения этого вида сырья в производстве пенициллина.
Для исследовательских целей была сделана попытка использовать в качестве органических сред для пенициллинообразования отходы грены шелковичного червя, получаемые после удаления шелковой нити. Присутствующие в этом отходе шелкомотального производства некоторые аминокислоты использовались путем сбора остатков червя после удаления нити. Практические результаты этой работы не дали возможность применения этого вида сырья в производстве пенициллина. В связи с необходимостью в стране иметь большие количества крахмала для пищевой, текстильной и фармацевтической промышленности, несмотря на благоприятные возможности использования хлопкового жмыха, китайская администрация на заводе и в министерстве признает наиболее эффективным видом сырья для производства пенициллина кукурузный экстракт отход, получаемый при производстве крахмала из кукурузы, поэтому в плане капитального строительства в первой пятилетке намечали в конце 1957 г. приступить к строительству в Китае комбината по переработке кукурузы на крахмал и глюкозу.
Из источников углеводов, необходимых при производстве пенициллина, кроме глюкозы признается целесообразным применять декстрины различного происхождения в количестве до 1% ; значительное количество производственных загрузок на заводе было выполнено с применением декстрина. Применение лактозы считается обязательным, поскольку ее равноценного заменителя не было найдено, однако в настоящее время это сырье является импортным. Небольшое количество лактозы может быть получено внутри страны, в частности, в Хайларе (Внутренняя Монголия) будет получено в 1953 г. 55 тонн собственной лактозы. Применение синтетических сред в производстве пенициллина в Китае не имеет перспективы ввиду отсутствия значительного производства синтетической уксусной кислоты, кроме того, отсутствовала молочная кислота. Опыты, выполненные с успехом в 200-галлонных ферментерах с мукой хлопкового жмыха, решили ближайшую задачу обеспечения сырьем пенициллинового производства, поскольку возможность покупки лактозы не является в строгом смысле слова недоступной.
Производственная схема и режим процесса биосинтеза пенициллина были разработаны со всей степенью полноты для экспериментального производства, но существующая схема Шанхайского завода требует упрощения для сокращения линий коммуникации. Условия и режим стерилизации являлись периодическими, причем для обеспечения стерилизации принимали достаточным 30-минутное выдерживание среды при 120°. Органические компоненты сахара, растворы солей, в частности щелочи и мела, стерилизовались порознь в отдельных небольших аппаратах. Если признать необходимым, кроме этого иметь отдельную стерилизацию пеногасителя, прекурсора (фенилуксусная кислота), то получается довольно сложная схема коммуникаций и управления, не оправдываемая действительной необходимостью. Поэтому при выборе схемы коммуникаций нового строительства были высказаны соображения по усовершенствованию производственной схемы аппаратурного оформления процесса ферментации.
Одновременно было обращено внимание китайских специалистов на необходимость разработки более рационального состава ферментационной среды для оптимального накопления пенициллина, сокращение продолжительности процесса обеспечения благоприятного хода в изменении pH среды, исключающей необходимость добавления щелочи в случаях закисления среды. По данным завода, продолжительность процесса ферментации достигала 9092 часов, в отдельных случаях менее 90 часов, это объяснялось применением среды с повышенным содержанием углеводов. Основная среда с хлопковым жмыхом позволяла вести процесс биосинтеза пенициллина в больших аппаратах в пределах 70 часов, кроме того, вспенивание на этой среде происходит незначительное, благодаря чему эффективность перемешивания имелась более полная. В качестве доступного пеногасителя на заводе употребляли главным образом кунжутное масло и бобовое масло, хотя считали необходимым в будущем перейти на другие, более эффективные средства пеногаше ния. В существующей производственной схеме подготовки стерилизации питательной среды не всегда предупреждали заражения, в частности, была отмечена недостаточность стерилизации масла в течение 30 мин при 120°, а в отдельных операциях недостаточность стерилизации среды и коммуникаций.
Поэтому обращалось внимание китайской администрации на необходимость тщательной отработки режима и рабочих инструкций по стерилизации, в частности, было указано на увеличение бездействия среды и до 34 часов для масла, при возможном более глубоком нагревании масла ввиду недостаточной его теплопроводности. Этот факт служил предметом обследования также в отношении перемешивания и аэрации, имеющийся опыт завода позволил прийти к заключению о необходимости применения приспособления Вальдгофа. Всасывающая труба была установлена на аппаратах 200-галлонных и на 1500галлонных при мешалках различного типа.
Результаты сравнительной оценки применения аэрации по методу Вальдгофа, несмотря на различные условия в работе завода в 1952 г., позволили признать целесообразным применять приспособление Валь дгофа, поскольку имелась до 20% экономия расхода воздуха, энергозатраты на перемешивания увеличивались относительно немного, и достигалась цель некоторого улучшения выхода пенициллина. Расход энергии на перемешивание в этом случае может быть оправдан, поскольку процесс биосинтеза идет при сокращенном расходе воздуха и продолжительности процесса.
В силу крупных недостатков перемешивания в обычных ферментерах без приспособления Вальдгофа оправдывается необходимость изыскания улучшения перемешивания путем оборудования всасывающей трубы, хотя это приспособление не полностью отвечает поставленной задаче.
Интенсификация режима аэрации и перемешивания жидкости на всю глубину большого аппарата оставалась невыясненной. Из изложенного материала можно сделать вывод, что в строгом смысле режим биосинтеза пенициллина на заводе не был полностью разработан, но это обстоятельство не могло служить препятствием для разработки необходимого регламента технологии производства, наоборот, было обращено внимание китайской администрации на необходимость оформления технической документации по всем стадиям производства для использования этих материалов по проектированию нового строительства. По существующему опыту работы завода в 1952 г. при всех учтенных потерях возможно было получить культуральную жидкость на основной среде с хлопковым жмыхом 1000 ед. пенициллина в 1 мл; эта величина могла быть принята в качестве исходной при материальном расчете производства. Анализы выполнялись по микробиологическому методу определения активности пенициллина, методом йодометрического титрования, методом хроматографии на фильтровальной бумаге Ватман № 1.
Содержание бензилпенициллина в культуральной жидкости по данным хроматографического анализа колебалось от 60 до 85% по общей активности, т.е. обеспечивались технические показатели по типовому составу пенициллина в культуральной жидкости.
Необходимо особо отметить положительное значение периодической многократной добавки в качестве предшественника бензилпенициллина фенилуксусной кислоты.
С нашей стороны указывалось на необходимость машинной выработки строго стандартных по размерам флаконов, позволяющих выполнить механизацию процессов фасовки и укупорки флаконов при крупном масштабе производства нового Шанхайского пенициллинового завода.
Рассматривая технологическую схему производства пенициллина в Шанхае, следует отметить, что имеющаяся техническая документация экспериментального производства могла быть положена в основу проектирования нового строительства, поскольку основные моменты технологии производства можно считать выясненными. Нерешенные вопросы с выбором сырья, аппаратурного оформления стадии кристаллизации, затруднения в подборе технологического и вспомогательного оборудования, производство которого отсутствовало в стране, не могли служить препятствием для предварительного проектирования нового строительства. Высокие требования, предъявляемые при составлении технического проекта, тщательная выверка отдельных конструктивных элементов аппаратуры и организация производства по непрерывной схеме могли быть вполне выполнены силами китайских специалистов путем совмещения работ по проектированию с изучением рационализации и интенсификации действующего опытного производства в Шанхае.
Главное затруднение китайских специалистов отсутствие опыта в правильной организации всего комплекса экспериментальной работы и работы по проектированию постепенно устранялось; во второй половине 1952 г. была выполнена новая организация этих работ путем создания подготовительного управления по строительству завода пенициллина в Шанхае.
В течение 1952 г. Шанхайский пенициллиновый завод выработал более 40 миллиардов ед. пенициллина, выпустив в продажу до 200 тысяч флаконов кристаллического пенициллина, равного по качеству лучшим импортным образцам пенициллина. Эти итоги можно рассматривать как крупный успех на пути создания собственного национального производства пенициллина в Китайской Народной Республике. Недостаточная выработка собственного пенициллина в стране и небольшие масштабы экспериментального производства в Шанхае выдвигали в качестве первоочередной задачи возможно быстрое новое строительство пенициллинового завода в Шанхае с использованием опыта действующего экспериментального производства и кадров заводских работников этого завода.
Вопросы расширения производства пенициллина и задачи по новому строительству. Первоначальный план китайской администрации по расширению производства пенициллина в Шанхае на базе использования оборудования и производственной площади экспериментального завода предусматривал следующий рост объема производства. По этому плану намечали в первом этапе с мая 1950 г. по февраль 1952 г. иметь два танка емкостью по 750 л с выпуском в месяц 12 тысяч флаконов сухого пенициллина по 200 тысяч единиц. Во втором этапе намечали с февраля 1952 г. по февраль 1954 г. установить еще четыре танка емкостью по 5000 л с выпуском в месяц 140 тысяч флаконов сухого пенициллина.
В третьем этапе с февраля 1954 г. по февраль 1955 г. предполагалось установить еще дополнительно 4 танка емкостью по 5000 л, достигнуть в конце 1954 г. месячной выработки 750 тысяч флаконов при годовой производительности завода 1800 миллиардов ед. сухого кристаллического пенициллина. По этому плану все оборудование, главным образом танки, должно быть изготовлено внутри страны, поскольку компрессорное хозяйство и аппаратура для экстракции пенициллина находилась в достаточном количестве из импортных материалов и оборудования, размещенного на Шанхайском заводе. На строительство по этому плану расширения производства пенициллина в Шанхае намечались капиталовложения на сумму 60 миллиардов юаней при выпуске товарной продукции на 115 миллиардов юаней или примерно 5 миллионов американских долларов.
На основании обследования работы Шанхайского производства первоначальный план китайской администрации по расширению производства был признан недостаточным, поскольку существующее производственное оснащение завода рассматривалось в качестве предела для возможного его расширения. В действительности наиболее рентабельным является расширение производства не до 9 миллионов флаконов, а не менее чем 20 миллионов флаконов годовой производительности завода.
Существующее производственное помещение экспериментального завода нельзя признать пригодным для расширения по максимальному плану, поэтому необходимо новое строительство на площадях, позволяющих расширить производство не менее чем в два или три раза против первой очереди строительства, определяемого в 20 миллионов флаконов или 4 тысячи миллиардов ед. сухого пенициллина.
По просьбе центрального Министерства здравоохранения КНР, при участии китайской администрации центрального Министерства легкой промышленности был разработан план капитального строительства по расширению производства пенициллина.
Ввиду того, что существующая обстановка в Китае требовала ускоренного строительства в первую очередь пенициллинового завода с целью прекращения его импорта, предусматривалось новое строительство пенициллинового завода в Шанхае с использованием имеющегося готового здания бывшего английского пивного завода, находящегося в длительной аренде администрации Восточного управления медицинской промышленности. Здание бывшего демонтированного пивного завода с технической точки зрения могло считаться вполне пригодным для размещения в нем пенициллинового завода. Полезная производственная площадь двух многоэтажных корпусов составляла не менее 10 000 кв. м, имелось два паровых котла и трансформаторная станция, обеспечивающая снабжение завода электроэнергией, отпадали крупные затраты на строительство зданий, капиталовложения на реконструкцию здания и дополнительные расходы по расширению энергетического хозяйства могли быть незначительными, т.е. существующая обстановка позволяла в короткие сроки составить технический проект и выбрать технологическое оборудование, закончить все работы по организации производства в течение не более 18 месяцев.
По новому варианту расширения возможно иметь производство пенициллина при минимальных затратах средств и времени на его организацию с выработкой по первой очереди строительства в 1953-1954 гг. не менее 4 тысяч миллиардов ед., при возможности будущего увеличения производства до 12 тысяч миллиардов ед. пенициллина. Намечаемое строительство в Шанхае позволяет разрешить полностью первоначальную задачу по снабжению страны собственным пенициллином в минимально короткие сроки, с небольшими затратами, чем достигался значительный экономический эффект, поскольку сохранялись большие валютные средства, расходуемые главным образом из медикаментов на импорт пенициллина.
При изучении материалов по технической документации производства совместно с китайскими специалистами новый вариант расширения производства пенициллина в Шанхае был первоначально одобрен, а затем утвержден центральным народным правительством и китайской администрацией Министерства легкой промышленности. Было признано наиболее целесообразным иметь следующий план капитального строительства:
1. Создать в Шанхае крупное комплексное производство пенициллина с выпуском различных лекарственных форм пенициллина, в том числе главным образом инспекционного кристаллического пенициллина во флаконах. По первой очереди строительства намечали достигнуть выработки пенициллина в 1954-1955 гг. 20 миллионов флаконов инъекционного пенициллина по двести тысяч единиц во флаконе.2. Выполнить в Шанхае расширение экспериментального производства пенициллина на действующем заводе, по первоначальному плану администрации завода, с постепенным переоборудованием в 1954 г. этого завода для производства стрептомицина, организовав для изучения опытного производства стрептомицина новый цех в 1953 г.
3. При рассмотрении проекта пятилетнего плана народного хозяйства рекомендовалось наметить на пятилетие 1953-1957 гг. производство пенициллина в количестве 16 тысяч миллиардов единиц пенициллина и 4000 кг стрептомицина. В связи с отсутствием собственного кукурузного экстракта, предусмотрено в конце пятилетия строительство завода по переработке кукурузного зерна на крахмал и глюкозу с выпуском кукурузного экстракта, необходимого для обеспечения производства пенициллина и стрептомицина.
При возможности использовать техническую помощь Советского Союза поставленная пятилетним планом задача по организации в Китае нового производства пенициллина и стрептомицина может быть, безусловно, выполненной.
Существующее производство пенициллина в Шанхае могло служить школой подготовки кадров для нового строительства, его работники будут иметь возможность систематически совершенствовать технологию производства, накопленный опыт одновременно будет использоваться для работы по выполнению технического проекта нового строительства пенициллинового завода. В области организации производства стрептомицина в КНР задача нового строительства могла быть решена при помощи Советского Союза, поскольку необходимого опыта в Китае в области производства стрептомицина не имелось. В конце декабря 1952 г. план капитального строительства был рассмотрен финансовоэкономическим комитетом при Государственном административном совете в связи с подготовкой к развертыванию капитального строительства в 1953 г. Предварительное решение предусматривало необходимое финансирование в первую очередь нового строительства пенициллинового завода в Шанхае. План капитального строительства в целом на пятилетку должен был утверждаться по отдельным объектам при представлении необходимой сметной финансовой документации и проектного задания. Место строительства новых заводов пенициллина и стрептомицина не установлено. Возможность совместного размещения производства пенициллина и стрептомицина не выяснена ввиду отсутствия данных по технологии производства стрептомицина.
Вопросы научноисследовательской работы в области изучения производства антибиотиков в КНР. Поскольку создание в Китае собственного производства пенициллина, стрептомицина, хлормицетина и аурео мицина признается в качестве государственного плана в области развития производства медикаментов, для выполнения этой задачи требовалась организация исследовательской работы, направленной в помощь для развития этих производств. Стоящие перед китайскими специалистами задачи по этим вопросам были обсуждены на всекитайском совещании при Шанхайском отделении Китайской Академии Наук, в котором приняли участие более 80 человек специалистов из различных городов: Мукдена, Пекина, Нанкина и Шанхая. На пленарном заседании были заслушаны доклады заместителей министра легкой промышленности, министра здравоохранения Востока и начальников фармацевтического управления центральных министерств. На заседаниях трех секций: химической, биологической и лечебной были рассмотрены вопросы изучения производства и применения пенициллина, стрептомицина и хлормицетина.
Принятыми решениями предусматривалось составление общего плана исследовательской работы, в частности по стрептомицину и аурео мицину. Каждому вопросу в работе секции отводилось необходимое внимание, были разработаны подробные рекомендации, представленные на рассмотрение администрации министерств, а также предложения президиуму Академии Наук по определению задач и тематического плана исследовательской работы в области изучения антибиотиков.
Чтобы обеспечить необходимое строительство технической помощью, при осуществлении организации производства создана комиссия по вопросам изучения производства стрептомицина, куда вошли работники завода, химического института Академии в Шанхае, научноисследовательской химикофармацевтической лаборатории Академии наук и некоторые сотрудники из исследовательских медицинских институтов. В соответствии с общей программой совещание распределило работу между различными министерствами и институтами, по вопросам изучения в первую очередь наиболее перспективных и эффективных лечебных препаратовантибиотиков.
На основании решений совещания была расширена исследовательская работа на Шанхайском пенициллиновом заводе, планы работы были рассмотрены заводскими работниками, составлены рабочие программы по изучаемым вопросам. Для расширения экспериментальной работы завода по стрептомицину создана специальная лаборатория по изучению производства стрептомицина. Результаты совещания по антибиотикам, происходившего в Шанхае в ноябре 1952 г., явились важным этапом по установлению тесной связи между специалистами, работающими в различных институтах, и производством.
В указанном направлении в Шанхае по вопросам антибиотиков работали специалисты из следующих учреждений. В научноисследовательском институте Министерства легкой промышленности в Шанхае имелась лаборатория ферментационных процессов, занимающаяся вопросами технического получения лимонной кислоты и пенициллина. Большая работа проводилась в учреждениях Шанхайского отделения Академии наук, в Институте физиологии растений и в Ботаническом институте намечены были работы по ауреомицину.
В научноисследовательской химикофармацевтической лаборатории выполнялись работы по химической очистке стрептомицина на стадии получения чистых солей и изучалась методика синтеза антибиотиков, в частности, хлормицетина. В химических институтах Академии наук и институте Министерства легкой промышленности должны быть созданы новые группы по химии лечебных препаратов, главным образом по синтетической химии антибиотиков, предполагалось расширить направление работ, ранее выполнявшихся исключительно по одному цитринину.
Серьезное внимание в программе работ уделялось внедрению в производство химических методов анализа и контроля производства пенициллина и стрептомицина. В Мукдене должны быть расширены работы по изучению выделения хлормицетина, получаемого синтетическим путем в виде смеси изомеров.
В Пекине при лабораториях институтов медицинских наук и при Пекинском бакинституте работали две небольшие лаборатории в области биологии и химии антибиотиков, главным образом пенициллина и стрептомицина.
Научноисследовательская работа в различных учреждениях Китая в 1952 г. ограничивалась небольшой программой предварительных исследований, главным образом по пенициллину, меньше по стрептомицину. В этих работах участвовало общее количество специалистов 30 чел. В будущем, когда будут реализованы решения совещания по антибиотикам, возможно ожидать планомерного развития исследовательских работ по различным вопросам биологических и химикотехнологических проблем, по изысканию источников доступного национального сырья и совершенствования методов промышленного получения пенициллина, стрептомицина, хлормицетина, ауреомицина.
На Шанхайском совещании китайские специалисты были ознакомлены с советскими исследованиями по антибиотикам, опубликованным в советской печати, в докладе были поставлены на обсуждение конкретные вопросы лечебного применения антибиотиков по данным общей литературы, изданной за последние 5 лет в Советском Союзе, по книге Кашкина229 «Антибиотики и их практическое использование» изд. 1952 г., сделан перевод статьи Имшенецкого230 по вопросам направленной изменчивости у микроорганизмов.
В докладе было отмечено, что разработка теоретических и практических вопросов по изучению антибиотиков может плодотворно проводиться лишь на основе марксизмаленинизма и, в частности, в тесной связи с практическими нуждами здравоохранения и медицинской промышленности.
По служебной документации через центральное Министерство здравоохранения китайским специалистам были переданы советские технические требования на стрептомицин, а также советские рабочие стандарты пенициллина и стрептомицина. На совещании в Пекине, созванном Министерством здравоохранения в январе 1953 г., были обсуждены рабочие инструкции и методы микробиологического анализа пенициллина, стрептомицина и биологический контроль за качеством выпускаемых в Китае биологических препаратов, в том числе пенициллина и стрептомицина, покупаемого по импорту.
Анализы импортных медикаментов выполнялись в лаборатории Министерства торговли в Тяньцзине и в лаборатории по контролю фармацевтических препаратов в Пекине.
По пенициллину подготавливаются фармакопейные статьи для первого издания Китайской фармакопеи. Важность задач по широкому лечебному внедрению новейших медикаментов, в частности пенициллина и стрептомицина, признана была на совещаниях медицинских работников и на II Всекитайском съезде работников здравоохранения, происходившем в декабре 1952 г. в Пекине.
Лечебные исследовательские медицинские учреждения в Пекине и в Шанхае включили в программу своих работ лечебную оценку национального пенициллина. За короткое время в Китае под руководством Коммунистической партии достигнуты большие успехи в правильном использовании специалистов старой школы в работе медицинских лечебных и промышленных учреждений путем широкого движения за идеологическое перевоспитание старой интеллигенции. Большую роль в этом отношении имела работа по ознакомлению и изучению опыта советской науки и советской системы здравоохранения. На вопросы исследовательской работы в промышленности обращалось внимание директоров заводов, в частности, по докладам советских специалистов на совещании директоров государственных химикофармацевтических и медикоинструментальных заводов были приняты меры по усилению технического контроля за качеством продукции и по развертыванию заводских лабораторий. Особо следует отметить, что в последнее время все больше обращается внимания инженернотехнических работников заводов на совершенствование технологии производства путем изучения передовой советской технологии и опыта медицинской промышленности Советского Союза.
В целях улучшения технического планирования и технической документации на заводах намечено осуществить составление производственных регламентов. В целях подготовки специалистов массовой квалификации со средним техническим образованием для выпуска помощников начальников цехов, мастеров и начальников участков для предприятий химикофармацевтической промышленности и завода пенициллина, на Востоке в Шанхае создан новый техникум путем преобразования существующего обычного фармацевтического училища. Учебный план и организационная структура нового техникума были составлены с учетом требований единой организационной структуры и профилирования по специальностям в соответствии с решениями Министерства просвещения и культуры. Наряду с техникумом проводится профессиональное обучение и подготовка рабочих кадров для нового завода пенициллина в Шанхае на экспериментальном производстве, а также на новом строительстве.
Следует отметить, что предварительное изучение по определению возможности обеспечения производства пенициллина собственным национальным сырьем, материалами и оборудованием позволило Шанхайской группе специалистов в значительной мере разрешить вопросы снабжения будущего нового производства пенициллина в Шанхае. В частности, из 29 наименований по сырью 10 наименований требовали обязательного импорта, но в результате изучения смежных производств, существующих в Шанхае, стало возможным сократить импорт сырья до 12 наименований. Это позволило более правильно определить техникоэкономические показатели нового производства при проектировании.
Заключение. 1. Существующее положение на пенициллиновом заводе в Шанхае позволяет использовать опыт работы экспериментального производства для проектирования нового строительства в Шанхае с размещением производства в имеющемся здании бывшего демонтированного пивного завода. По первой очереди строительства проектируется выпуск инфекционного кристаллического пенициллина в 1954 г. в количестве 4000 миллиардов единиц пенициллина. Подготовлено плановое и проектное задание на указанное строительство, в течение первой половины 1953 г. будет составлен технический проект на новое строительство. При шанхайском управлении медицинской промышленности организована профилированная проектная группа и подготовительное управление по строительству Шанхайского пенициллинового завода.
2. Определены предварительные задачи и тематика исследовательской работы по изучению производства антибиотиков в Китайской Народной Республике. Расширена экспериментальная работа на Шанхайском пенициллиновом заводе, организован опытный цех стрептомицина. Разработан оптимальный режим биосинтеза пенициллина на хлопковой среде, составлено описание технологической схемы производства пенициллина.
3. В итоге работы по спецкомандировке можно отметить, что китайская администрация правильно решила основные задачи подготовительного периода в области организации производства пенициллина. Получаемый опыт по организации производства пенициллина позволит выполнить проектирование Шанхайского пенициллинового завода собственными силами с использованием сырья, материалов и оборудования, получаемого внутри страны. Из оборудования необходим импорт оборудования для экстракции пенициллина, в частности специальных сепараторов или центрифуг, остальные виды технологического оборудования могут быть изготовлены внутри страны. Из сырья нет полной возможности удовлетворить производство пенициллина собственной лактозой, так как 3А V количества лактозы в первые годы работы производства будут импортированы.
Имеется необходимость в импорте контрольноизмерительной аппаратуры для пенициллинового производства.
Тщательный учет обстановки и существующего положения позволяет руководству центрального Министерства легкой промышленности КНР выполнить новый этап широкого строительства новых пенициллиновых и стрептомициновых заводов при использовании технической помощи Советского Союза как в области технического проектирования этих производств, так и по вопросам организации строительства путем снабжения Китая некоторыми видами технологического оборудования и материалами, отсутствующими в стране. Перед китайской администрацией возникают большие задачи по созданию новых производств, особенно производства стрептомицина, в этой области потребуется правильная организация всех работ по проектированию и строительству в короткие сроки по намеченному пятилетнему плану развития медицинской промышленности.